La valeur médicale, économique et sociétale du diagnostic est fondamentale. 60 à 70% des décisions médicales s’appuient sur les résultats d’au moins un test de diagnostic. L’importance du diagnostic se révèle dans tous les domaines de la médecine avec des résultats dont la valeur et l’impact médical sont croissants notamment grâce à un délai de plus en plus court. Ces progrès permettent de rendre la médecine précise et personnalisée.

Les performances grandissantes des outils diagnostiques s’expliquent par des ruptures technologiques majeures pour lesquelles la chimie représente naturellement une source d’innovation essentielle. Parmi tous les domaines médicaux concernés, la prise en charge des maladies infectieuses, première cause de décès dans le monde, a considérablement profité de ces avancées. Ceci s’observe pour le diagnostic le plus précoce possible, notamment basé sur l’identification de l’agent pathogène et de son profil de résistance aux antibiotiques, pour le pronostic d’aggravation générale du patient et la survenue de défaillances d’organes, ou encore le suivi de la réponse au traitement.

Le sepsis est un syndrome grave dû à une infection. Il se caractérise par des défaillances d’organes qui engagent le pronostic vital du patient. Cette situation clinique très méconnue du grand public a une incidence majeure dans le monde avec plus de 30 millions de cas. On estime à 6 millions le nombre de décès par an des suites d’un sepsis soit une mortalité supérieure au cancer du sein, de la prostate et du poumon réunis.

Des cas cliniques concrets permettront de présenter les progrès diagnostiques récents tels que la biologie moléculaire, le séquençage et la protéomique qui ont permis d’améliorer considérablement la prise en charge de ces patients. L’exposé est complété par une projection dans le futur pour illustrer l’impact pressenti sur la lutte contre la résistance aux antibiotiques et la relance de l’innovation thérapeutique dans ce domaine.

Le récepteur du facteur de croissance IGF-1 (IGF-1R) est fortement impliqué dans la tumorigénèse. Un nouvel immunoconjugué cytotoxique ciblant l’IGF-1R a été conçu pour délivrer sélectivement aux cellules tumorales surexprimant l'IGF-1R, un agent cytotoxique puissant. Le composé cytotoxique a été couplé, après réduction ménagée, sur les résidus cystéine de cet anticorps engagés dans les ponts disulfure inter-chaines. Les propriétés structurales et fonctionnelles de l’immunoconjugué W0101 purifié ont été évaluées à l’aide de différentes méthodes d’analyse, incluant la chromatographie, la spectrométrie de masse et la cytométrie de flux. L’activité antitumorale de l’immunoconjugué a ensuite été évaluée dans des modèles biologiques précliniques...

W0101 induit une régression tumorale dans plusieurs modèles et cette activité anti tumorale est corrélée avec le niveau d'expression de l’IGF-1R déterminé par immunohistochimie. W0101 offre donc une nouvelle option thérapeutique pour les patients dont les cellules tumorales sur expriment l’IGF-1R et fait actuellement l’objet d’un premier essai clinique chez l'homme.

Les anticorps armés d’une drogue de chimiothérapie ou immunoconjugués cytotoxiques (antibody‐drug conjugates ou ADC en anglais) constituent une classe d’agents thérapeutiques prometteuse. Ils résultent de la conjugaison entre un anticorps et une drogue de chimiothérapie, deux classes d’agents thérapeutiques utilisées pour le traitement des cancers. Leur objectif est d’utiliser la spécificité de l’anticorps pour cibler la cellule tumorale et y délivrer sélectivement l’agent cytotoxique qui lui est couplé. Cinq immunoconjugués cytotoxiques sont disponibles sur le marché pour le traitement de différents cancers et un grand nombre d’autres sont en cours de développement clinique.

Leur efficacité et leur tolérabilité, et donc leur rapport bénéfique-risque, dépendent de multiples paramètres liés à la cible, à l’anticorps, à l’agent cytotoxique couplé, à la méthode de conjugaison et à l’agent de liaison utilisé entre l’anticorps et l’agent cytotoxique. Plusieurs des facteurs clés conditionnant la réussite d’un immunoconjugué cytotoxique sont illustrés dans cette présentation.

Les nouvelles cibles, découvertes en recherche fondamentale et transrationnelle, ont conduit à deux types de molécules de tailles différentes qui constituent l’essentiel de la recherche de nouveaux médicaments en cancérologie : les petites molécules (les renards) essentiellement inhibiteurs de tyrosine kinases (tki) et des grosses molécules (les mammouths) anticorps monoclonaux (moab).

À la différence des chimiothérapies cytotoxiques ciblant toutes les cellules en prolifération qu’elles soient malignes ou saines, ces molécules ciblent de façon plus précise des altérations propres à la cellule cancéreuse. Elles évitent les toxicités propres à la chimiothérapie, tout en possédant des toxicités plus spécifiques comme tout traitement efficace.

Sont présentés des exemples de ces extraordinaires outils développés depuis vingt ans qui permettent pour chaque métastase, chaque tumeur, chaque malade de définir le profil génomique exacte des anomalies des oncogènes (mutations, délétions, amplifications... C’est la base de la médecine de précision qui voudrait être personnalisée !

La Nature renferme une source incroyable de produits naturels possédant des propriétés biologiques diverses et intéressantes d’un point de vue thérapeutique. Si la Nature nous offre une très grande diversité de petites molécules bioactives, malheureusement, elle n’est pas très généreuse ! Elle ne produit ces composés qu’en très petites quantités et, si l’on veut guérir les malades sans détruire la Nature, il est important d’obtenir ces composés en grande quantité. Des exemples sont proposés pour mimer la Nature et accéder à de nouveaux antitumoraux, ainsi que la mise au point de méthodes pour diriger des anticancéreux vers les tumeurs afin d’en diminuer les effets secondaires.

Dans cet article, les auteurs, biologistes, nous aident à comprendre l’évolution du virus, sa réplication et sa multiplication ainsi que le rôle unique de la cytosine en tant que coordinateur du métabolisme cellulaire.

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Cet article permet de découvrir les caractéristiques du virus SARS-CoV-2 et les pistes que les chercheurs empruntent pour mettre au point un médicament.

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Dans cet article l’auteur analyse l’évolution de la recherche de médicaments des 30 dernières années et déplore l’abandon partiel en France de la synthèse de molécules chimiques à des fins thérapeutiques. Il plaide pour re-créer une nouvelle dynamique dans ce domaine.

Il précise quelles sont les différentes molécules existantes ou leurs associations, ainsi que leurs modes d’action dans les traitements connus sur d’autres pathologies, testées dans l’urgence dans le cadre de l’essai clinique européen « Discovery ».

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La quinine a été extraite des écorces du quinquina jaune le 26 juin 1820 par Pelletier et Caventou et le travail publié le 11 septembre de la même année dans les Annales de Chimie et de Physique.

Cette découverte très importante à l’époque est toujours d’actualité en 2020, où elle aura exactement deux siècles.

La quinine reste un médicament majeur pour le traitement du paludisme qui est toujours avec 219 millions de personnes malades et 435 000 décès en 2017, la parasitose la plus importante. De plus elle concerne majoritairement les enfants de moins de cinq ans.

• ACTE I : Le quinquina, remède du Nouveau Monde pour une maladie de l’Ancien : légendes et réalités d’une découverte
• ACTE II : Le quinquina, polémiques religieuses et querelles médicales
• ACTE III : Du quinquina à la quinine et à ses analogues ou du naturel au synthétique
• Quiz : Quinine et paludisme

Il y a maintenant plus de cinq siècles que Christophe Colomb et les conquistadors ont introduit le paludisme dans le Nouveau Monde, les Amériques. Mais le Pérou avait le remède, une substance issue de l’écorce de quinquina utilisée par les amérindiens comme tonique et pour lutter contre des fièvres. Les débuts de cette histoire ont fait l’objet de nombreux récits ou légendes contradictoires.

ACTE I : Le quinquina, remède du Nouveau Monde pour une maladie de l’Ancien : légendes et réalités d’une découverte

Lorsqu’en 1492 Christophe Colomb et les conquistadors arrivent en Amérique, ils apportent avec eux le paludisme.

Cette maladie aussi connue sous le nom de malaria et dont les symptômes sont des fièvres intermittentes, est due au Plasmodium, protozoaire parasite véhiculé par le moustique Anophèles. Maladie de l’ancien monde, Europe, Asie et Afrique, le paludisme était encore inconnu dans les Amériques. Il va s’y développer de façon fulgurante en particulier suite à la traite négrière. Mais le nouveau monde avait le remède. On ne sait pas avec certitude si les Indiens du Pérou connaissaient les vertus du quinquina et même si le nom local « kina kina » dont il dérive veut bien dire « écorce des écorces ». Ces populations étaient familiarisées avec leur flore locale et en connaissaient les ressources possibles. Différentes histoires rapportent l’origine de l’utilisation du quinquina pour traiter le paludisme.

L’une fait état d’un tremblement de terre près de Loxa au Pérou qui engloutit une forêt de quinquina dans un lac. Son eau s’est colorée peu à peu en rouge brun à cause de la macération des écorces. Un soldat espagnol altéré et grelottant de fièvre boit cette eau et miraculeusement sa soif disparaît et ses forces reviennent. La nouvelle se propage auprès des autres militaires atteints de fièvres intermittentes et les succès thérapeutiques se multiplient.

Une autre version, rapportée ultérieurement par Alexander von Humboldt, raconte que les Européens, guidés par l’amertume des décoctions d’écorces de quinquina, par analogie avec celle des écorces fébrifuges du saule en Europe, auraient suggéré de telles propriétés pour le quinquina. L’amertume de l’écorce de saule est due à la salicine, ancêtre de notre Aspirine.

Puis une autre histoire implique la comtesse de Chinchon. En 1628, le comte de Chinchon reçoit du roi d’Espagne Philippe IV le titre de vice-roi du Pérou. Peu après son arrivée à Lima, vers 1630, la comtesse contracte le paludisme. Son état désespère les médecins espagnols, mais une mystérieuse drogue est alors apportée à la cour par des indigènes. Juan de Vega médecin du vice-roi la prescrit aussitôt. Les fièvres disparaissent le troisième jour et la comtesse est sauvée. La nouvelle se répand par le réseau des jésuites : un arbre qu’on appelle « Arbol de Calenturas » (arbre des fièvres) pousse dans le pays de Loxa et son écorce réduite en poudre et absorbée dans un breuvage guérit des fièvres. Ainsi s’instaure la réputation flatteuse de cette poudre, dite « de la comtesse ». Mais cette belle histoire est probablement imaginaire, car le journal scrupuleusement tenu par le comte de Chinchon ne mentionne aucunement les accès fébriles, ni la guérison de son épouse.

Finalement selon plusieurs médecins espagnols de cette époque, ce sont des jésuites des missions situées près des mines d’or qui vers 1630 imaginèrent l’emploi du quinquina : ils avaient observé que des indiens travaillant dans ces mines buvaient une infusion d’écorce de « quarango » ou quinquina, lorsque fiévreux, ils tremblaient de froid. Ils se soignaient avec leur « indian tonic » ! Les jésuites auraient alors eu l’idée d’employer l’écorce de quinquina. Peu de temps après, un gentilhomme de l’une des plus riches familles de Madrid, Juan de Lugo, jésuite devenu cardinal à Rome, reçoit les rapports des missionnaires du Pérou et convainc le pape Innocent X de faire étudier le remède par les médecins. En 1639 à Rome très atteinte, l’utilisation du quinquina donne des résultats merveilleux. Les jésuites expédient de grandes quantités d’écorce en Espagne.

À l’occasion d’une expédition scientifique au Pérou entre 1735 et 1743 du géographe Charles Marie de La Condamine pour mesurer le méridien, le botaniste Joseph de Jussieu décrit la flore andine et le quinquina. Par la suite, en 1753, sur la base des observations de Jussieu publiées par La Condamine, Linné donnera le nom Cinchona à l’arbre producteur du quinquina en hommage à la comtesse de Chinchon, en omettant toutefois le premier « h ».

La question a été rendue complexe par la présence de diverses espèces de quinquina, environ une quarantaine, avec des effets thérapeutiques différents. Les plus actifs sont le quinquina jaune (Cinchona calisaya Wedd.) et le quinquina rouge (Cinchona pubescens Vahl) et le moins actif le quinquina gris qui porte pourtant paradoxalement le nom de Cinchona officinalis L.

Ce n’est que le début de l’histoire !

Cinchona calisaya - Franz Eugen Köhler, Köhler's Medizinal-Pflanzen - Wikimedia

Pour en savoir plus, continuez votre lecture

• ACTE II : Le quinquina, polémiques religieuses et querelles médicales
• ACTE III : Du quinquina à la quinine et à ses analogues ou du naturel au synthétique

Pour en savoir plus sur cet acte

- À la découverte de quelques plantes antipaludiques, Mission les Herbonautes (MNHN)

- Sur l’extraction industrielle de la quinine et de la cinchonine, Journal de pharmacie et de chimie

- Pierre Delaveau. Histoire et renouveau des plantes médicinales, Sciences d’aujourd’hui/ Albin Michel (1982) pp. 177-194.

- Diderot, Eidous, Toussaint. Dictionnaire universel de médecine, de chirurgie, de chymie, de botanique, &c. traduit de l’anglais de M. James (1748) Tome 5, p. 1016

- Eugène-Humbert Guitard. La légende du quinquina : José E. Muñoz, Los condes de Chinchon en la historia de la ciencia. In: Revue d'histoire de la pharmacie, 44ᵉ année (1956) n°148, pp. 287-288

- F. Guerra. The introduction of cinchona in the treatment of malaria., J. Trop. Med. Hyg. (1977) 80, pp. 135-140.

- Stanis Ferez. Louis XIV et le quinquina, Vesalius (2003) IX, 2, pp. 25-30