L'un des plus grands défis du diagnostic est la détection précoce et spécifique des maladies, ce qui présente la clé d’une prévention et d’une thérapie plus efficace. Une telle détection précoce peut être effectuée de manière pratique en analysant des fluides corporels, tels que le sang, l'urine ou la salive. Les maladies peuvent provoquer un changement de la quantité (concentration) de certaines biomolécules (par exemple des protéines ou des acides nucléiques spécifiques) dans ces fluides et habituellement ce changement est minime aux premiers stades de la maladie. Il est très important que le diagnostic permette de quantifier de telles biomolécules, appelées biomarqueurs moléculaires, aux concentrations très faibles dans les fluides corporels.

Les molécules ou nanoparticules fluorescentes peuvent aider à identifier et à quantifier les biomarqueurs par une analyse très sensible de la couleur, de l'intensité et du temps de décroissance de la fluorescence. En employant différentes molécules ou nanoparticules fluorescentes, on peut étudier, quantifier et comprendre des interactions de biomolécules, qui sont la base de la plupart des processus biologiques, y compris les maladies. En particulier, le FRET (transfert d’énergie par résonance de type Förster), qui décrit un transfert d'énergie entre deux molécules fluorescentes à une distance très proche (<10 nm), est un outil très puissant pour le diagnostic biomoléculaire.
Des exemples d’application sont présentés notamment les nouveaux développements qui permettent de détecter des concentrations ultra faibles (femtomolaires).

La biologie de synthèse ambitionne de doter des organismes de nouvelles fonctions biologiques inédites en manipulant des briques d’ADN naturelles ou synthétiques. Son application à la santé s’est principalement centrée sur la synthèse de molécules thérapeutiques et sur des bio-senseurs de diagnostic. Néanmoins, avec l’avènement du séquençage haut débit du génome des patients, les promesses d’une médecine de plus en plus individualisée se font concrètes.

Ainsi, le traitement du cancer est en phase de subir une profonde révolution, via le développement d’immunothérapies anti-tumorales propre à chaque patient. L’utilisation du système immunitaire s’avère très prometteuse pour éradiquer tumeurs primaires et métastases. Pour répondre à la problématique d’une médecine totalement personnalisée contre le cancer, Inovactis développe une immunothérapie innovante capable de reprogrammer directement in vivo le système immunitaire du patient contre n’importe quelle cible exprimée par les cellules cancéreuses.

De nombreux médicaments ou candidats médicaments présentent des caractéristiques physicochimiques peu favorables au passage des barrières biologiques qui séparent le site d’administration du site de l’action pharmacologique. Ces barrières mécaniques, physicochimiques ou enzymatiques réduisent l’accès des principes actifs vers la cible biologique et provoquent des déperditions importantes de molécules actives vers d’autres tissus générant ainsi des effets toxiques parfois rédhibitoires. Ces problèmes peuvent être résolus par l’utilisation de nano-objets, d’une taille de quelques dizaines à quelques centaines de nanomètres, capables d’encapsuler les molécules pharmacologiquement actives.

C’est pour toutes ces raisons que le développement de nanomédicaments a pris un essor considérable au cours des dernières années. S’appuyant sur de nouveaux concepts physicochimiques et sur le développement de nouveaux matériaux, la recherche galénique a permis d’imaginer des systèmes sub-microniques d’administration, éventuellement fonctionnalisés par des ligands spécifiques, capables : (i) de protéger la molécule active de la dégradation et (ii) d’en contrôler la libération dans le temps et dans l’espace. En associant un principe actif à un nanovecteur, le franchissement de certaines barrières peut aussi être facilité, le métabolisme et l’élimination du médicament freinés et sa distribution modifiée pour l'amener à son site d'action.

Les progrès réalisés dans le domaine de la conception de matériaux « intelligents » permettent enfin de préparer des nanosystèmes capables de libérer le principe actif en réponse à un stimulus endogène ou exogène : modification de pH, de force ionique, variation de température ou application d’un champ magnétique extracorporel, d’ultrasons ou de photons. Il est également possible de concevoir des nanomédicaments dotés d’une double fonctionnalité thérapeutique et diagnostique (imagerie), par exemple, en rajoutant dans le cœur du nanovecteur un agent d’imagerie (gadolinium, particules ultrafines d’oxyde de fer etc.). Cette approche dite de « théranostique » ouvre la voie à une médecine plus personnalisée. Enfin, le concept de nanoparticules « multimédicaments » associe dans le même nanovecteur plusieurs molécules ayant une activité pharmacologique sur des cibles biologiques différentes mais complémentaires.

Ces concepts seront illustrés par trois exemples de nanovecteurs développés dans le laboratoire.

En tant qu’unité de traitement de la biomasse ayant pour finalité l’obtention d’un éventail de produits (notamment pour les marchés de la chimie, de l’alimentation humaine et animale) et d’énergies, la bioraffinerie a vocation de mettre en œuvre, et le cas échéant de combiner, des procédés durables et économiquement performants de diverses natures.

Parmi les technologies disponibles, la biologie de synthèse est considérée depuis le début des années 2000 comme une technologie d’intérêt au même titre que la chimie et les approches de biotechnologies plus traditionnelles telles que la biocatalyse ou la conversion. Au cours de la présentation, une attention particulière est portée à la bioraffinerie des oléagineux et à sa spécifité quant aux produits susceptibles d’être valorisés par des approches de biologie de synthèse, en particulier pour la production d’acides gras inhabituels ou de biosurfactants. Le choix des châssis microbiens et l’ingénierie des souches sont également discutés.

À travers l’exemple de la production d’acides gras cyclopropanoïques par des levures oléagineuses, les avantages et les inconvénients des approches développées, en particulier au regard de l’importance des traitements post-fermentaires pour la viabilité économique des procédés, sont discutés.

Les bactéries subissent les attaques permanentes de bactériophages ou phages. En retour, elles ont développé une impressionnante diversité de systèmes immunitaires pour résister à ces infections. Les CRISPR sont le système immunitaire adaptatif des procaryotes. Ils sont capables de mémoriser les infections passées en capturant des fragments d'ADN de phage puis d'utiliser cette mémoire pour détruire les séquences homologues grâce à l'action de nucléases (Cas) guidées par des petits ARN. Ces nucléases programmables sont au cœur de nombreuses applications technologiques, y compris pour la modification des génomes et le contrôle de l'expression génétique.
 

Guider les nucléases Cas pour couper le chromosome tue les bactéries de manière efficace. Cette propriété est utilisée pour développer des antibactériens spécifiques capables de cibler les gènes de virulence et de résistance aux antibiotiques.

Une autre application fascinante des systèmes CRISPR est l’utilisation du mutant catalytique de la protéine Cas9, connu sous le nom de dCas9. Cette protéine guidée par un petit ARN est capable de s’attacher à une séquence d’ADN cible sans la cliver et peu ainsi bloquer l’expression de gènes cibles de manière très efficace. Les mécanismes permettant de contrôler ainsi l’expression génétique de manière très fine sont étudiés et des méthodes permettant la réalisation de cribles à haut débits sont développés pour l’étude des génomes.

Toutes les cellules de notre corps ont la même séquence d'ADN, cependant une cellule de neurone diffère d'une cellule de foie. Ainsi, bien qu’ayant le même ADN, les cellules ne lisent pas les mêmes séquences. Elles ont reçu le même livret d'instructions, mais ne lisent pas les mêmes chapitres !

Les modifications épigénétiques participent à indiquer à la cellule quels chapitres lire et donc quel gène exprimer. Principalement, l’épigénétique est constituée des modifications chimiques de l’ADN et des histones qui régulent l’accès à l’information génétique.

Les anomalies du profil épigénétique sont impliquées dans l'initiation et la progression du cancer, ainsi en les modifiant chimiquement il est possible de reprogrammer les cellules cancéreuses vers un état moins agressif. La méthylation de l’ADN est une modification épigénétique qui est dérégulée dans les tumeurs. Deux inhibiteurs ciblant cette méthylation sont actuellement utilisés en clinique pour traiter des leucémies.

Plusieurs stratégies chimiques pour développer de nouveaux inhibiteurs de la méthylation de l’ADN et des histones qui sont capables de déméthyler les promoteurs de gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules cancéreuses et réactiver leur expression sont présentées.

La combrétastatine A-4 (CA-4), molécule naturelle isolée d’un saule d’Afrique du sud, est le chef de file des agents antivasculaires, détruisant sélectivement le réseau vasculaire tumoral et conduisant à une nécrose ischémique d’une tumeur solide. Sa prodrogue, la fosbrétabuline (CA-4P, First-in-class) pour le traitement de tumeurs neuro-endocrines et des glioblastomes multiformes, malgré un intérêt thérapeutique certain, souffre d’une instabilité chimique et d’effets indésirables dont une cardiotoxicité.

La conception d’agents antivasculaires stables et plus efficaces a permis d’identifier les isocombrétastatines, dont le chef de file est l’isoCA-4.2 Cette molécule, aux propriétés antivasculaires avérées, présente un profil biologique rigoureusement identique à celui de la molécule naturelle (CA-4) sans toutefois présenter le risque d’isomérisation. La preuve de concept de son efficacité antitumorale in vivo en monothérapie et en combinaison avec un agent cytotoxique a été démontrée. À ce titre, l’équipe a été lauréate du label « Équipe Labellisée 2014 » par la Ligue contre le cancer et d’un prix de valorisation de l’Université Paris-Sud.

Un travail important de chimie – pharmacochimie – biologie a été réalisé. La chimie de dérivés N-tosylhydrazones4 s’est révélée être un outil puissant et éco-compatible pour la synthèse des molécules cibles. Cette présentation décrit les outils organométalliques développés, l’évaluation biologique des molécules synthétisées et les perspectives qu’ouvre ce programme multidisciplinaire dans le cadre de thérapies moléculaires ciblées en mettant en évidence des profils (bio)moléculaires inédits.

Global Bioenergies est l’une des rares sociétés au monde et la seule en Europe à développer un procédé de conversion de ressources renouvelables en hydrocarbures par fermentation. La société s’est focalisée dans un premier temps sur la fabrication biologique d’isobutène, une des plus importantes briques élémentaires de la pétrochimie qui peut être convertie en carburants, plastiques, verre organique et élastomères.

Global Bioenergies continue d’améliorer les performances de son procédé, mène des essais sur son démonstrateur industriel en Allemagne et prépare la première usine de pleine taille au travers d’une Joint‐Venture avec Cristal Union nommée IBN‐One.

Le début de la grande aventure savante de chimistes téméraires !

Voir aussi : Les feux d’artifice : des risques à contrôler

L’équipe NanoBioPhotonics de l’Institut de Biologie Intégrative de la Cellule à Orsay présente la technologie de traçage par photoluminescence. Cette technologie permet de détecter de très faibles concentrations de biomarqueurs moléculaires de différentes maladies (notamment des cancers) dans différents spécimens cliniques : sang, tissus, cellules. L’objectif est de lire les informations transmises par le biomarqueur au sujet de la maladie.

Le principe repose sur la reconnaissance moléculaire spécifique du biomarqueur par deux anticorps caractéristiques de la maladie. Sous irradiation laser, l’entité moléculaire créée génère un signal de fluorescence. Ce signal est détecté par des détecteurs optiques qui sont ici des nanoparticules appelées « points quantiques ». Ceux-ci émettent aussi une fluorescence dont l’analyse spectroscopique permet de détecter et de mesurer la concentration du biomarqueur à de concentrations très faibles avant que le cancer n’apparaisse.