La chimie thérapeutique a pour mission la découverte de nouveaux médicaments. Mais de la molécule au médicament la route est longue - de 10 à 15 ans -,  périlleuse - 95 à 99% d’échecs -  et coûteuse - de l’ordre du milliard d’euros -. Le dialogue doit être constant entre les chimistes, les biologistes, les physiciens, les cliniciens et les industriels de la santé.La chimie est une discipline précieuse pour comprendre les mécanismes biologiques. Le couplage de la compréhension des mécanismes cellulaires avec une véritable ingénierie moléculaire a permis des progrès spectaculaires pour améliorer le traitement des maladies sévères. L’innovation est difficile dans ce domaine et fait appel à de nouvelles voies telles que la génomique, l’extension du recours aux biomolécules naturelles, notamment celles présentes dans les systèmes vivants, et l’approfondissement de nouvelles méthodes de recherche (méthodes de calcul prédictives, chimie combinatoire…).

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Mots-clés : outils numériques, pharmaceutique, médicaments, protéines, molécules chimiques, toxicité

La quantité de données en ligne est trop importante pour être totalement exploitée manuellement par l’Homme. Des outils numériques (algorithmes et logiciels) ont été développés pour les manipuler : ils permettent de récupérer les données pour les utiliser et éventuellement générer des hypothèses pour concevoir de nouveaux médicaments. Cela passe, entre autres, par l’étude de données relatives aux petites molécules chimiques d’intérêt pharmaceutique et aux poches de liaisons de protéines. Il est également possible d’envisager le repositionnement de médicaments et de prédire la toxicité de molécules.

Partie des programmes associées :

  • Programme d’enseignement scientifique de terminale : Thème 3 – Une histoire du vivant & Thème 3.5 – Intelligence artificielle
  • Programme de terminale STL spécialité : S33 – Cycle cellulaire cancer et cellules souches & L4 – Mobiliser les outils numériques en biotechnologie
  • Programme de CPGE : Chimie du et pour le vivant / La chimie dans les processus du vivant
  • Programme de DUT Chimie : Chimie du vivant
Auteur(s) : Philippe Thomas
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Mots-clés : chimie thérapeutique, pharmacologie, médicaments

La chimie thérapeutique, qui crée les médicaments appelés « petites molécules », domaine de la chimie, en interface avec la pharmacologie et la biologie, n'est pas condamné à laisser la place aux « bio-pharmaceutiques » (anticorps et autres macromolécules biologiques) dont le développement s'est fait grâce à la "molécularisation" de la biologie au cours des trente dernières années.

Les statistiques annuelles de la FDA (Food and Drug Administration) américaine montrent que les « petites molécules » constituent 65% des nouveaux médicaments bénéficiant d’autorisations de mises sur le marché des médicaments, les 35% restants étant des biopharmaceutiques. Ce rapport entre ces deux domaines, celui de la chimie et celui de la biologie, est remarquablement constant depuis plus de trente ans. Les derniers chiffres de la FDA pour l'année 2018 confirment cette répartition : 67% en faveur des créations de la chimie thérapeutique. Ces chiffres montrent que la chimie thérapeutique et la pharmacologie des « petites molécules » sont essentielles pour l'innovation dans l'industrie de la santé.

Par ailleurs, il est essentiel de maintenir une forte activité de production de médicaments en France et en Europe pour éviter les ruptures d'approvisionnement qui se produisent de plus en plus fréquemment.

Vidéo de la conférence (durée 56:51)
Retrouvez ici toutes les vidéos de ce colloque. Possibilité de les télécharger.

Auteur(s) : d'après la conférence de Bernard Meunier, directeur émérite de recherche, laboratoire de chimie de coordination du CNRS, Toulouse, France
 
Source : Colloque Chimie et nouvelles thérapies, 13 novembre 2019, Fondation de la Maison de la chimie
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Mots-clés : réparation de l’ADN, PARP, ATR, STING, ERCC1

Les défauts des voies de réparation de l’ADN sont une caractéristique des cellules cancéreuses qui participe au développement tumoral en favorisant l’instabilité génomique. Depuis plus de 50 ans, cette caractéristique est exploitée pour le traitement du cancer, avec l’utilisation de chimiothérapies cytotoxiques conventionnelles. Plus récemment, la découverte d’une interaction de létalité synthétique entre les inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérase (PARPi, poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors) et les défauts des gènes suppresseurs de tumeur BRCA1 et BRCA2 (breast cancer type 1/2 susceptibility genes) a permis le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblées pour les patients atteints de cancers déficients en BRCA1/2, notamment cancers du sein, de l’ovaire, de la prostate ou du pancréas.

Le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de PARP s’étend cependant au-delà des défauts de la voie de la recombinaison homologue : des travaux récents montrent par ailleurs que les inhibiteurs de PARP possèdent, dans certains contextes génétiques, des propriétés immunomodulatrices qui pourraient être exploitées en combinaison avec l’immunothérapie.

Au-delà des inhibiteurs de PARP, de nombreux médicaments ciblant d’autres acteurs-clé de la réparation de l’ADN sont en cours de développement. Enfin, certains défauts de réparation de l’ADN, tel ERCC1, pourraient bénéficier d’approches thérapeutiques ciblées basées sur l’exploitation de l’interdépendance entre la réparation de l’ADN et d’autres caractéristiques de la cellule tumorale, notamment les altérations du métabolisme cellulaire.

Vidéo de la conférence (durée 35:01)
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Auteur(s) : Sophie Postel-Vinay, médecin-chercheur, Gustave Roussy Drug Development Department (DITEP) et INSERM U981 ATIP-Avenir
Source : Colloque Chimie et nouvelles thérapies, 13 novembre 2019, Fondation de la Maison de la chimie
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Mots-clés : criblage virtuel, espace chimique, profilage pharmacologique, base de données, intelligence artificielle

Les volumes croissants de données biomédicales et chimiques disponibles sur internet ainsi que l'augmentation rapide du nombre de services web spécialisés sur les cibles thérapeutiques et les petites molécules chimiques assistent la recherche de sondes pharmacologiques et devraient faciliter la découverte de nouveaux médicaments.

Aujourd’hui, dans le monde, on peut accéder à plusieurs milliers de logiciels gratuits et à des bases de données pour appréhender la problématique « médicaments ». Certaines bases de données contiennent des informations sur les propriétés structurales et physicochimiques des molécules, d’autres bases collectent des milliers de petites molécules isolées de produits naturels de certaines régions du globe, d’autres encore des millions de molécules de synthèse annotées pour un effet biologique... En parallèle, on trouve aussi sur internet des chimiothèques comprenant plusieurs milliards de molécules virtuelles pas encore synthétisées. Plusieurs centaines de services web dédiés vont permettre de manipuler ces différents « objets ».

Cet article fait un bilan général sur ces outils et bases de données et présente plusieurs services développés dans différents pays ainsi que des outils proposés par des équipes françaises. Il présente les nombreux défis scientifiques et technologiques de ce secteur d’activité en constante évolution et ses perspectives dans les domaines de la recherche et de l’enseignement.

Vidéo de la conférence (durée 42:35)
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Auteur(s) : Bruno Villoutreix, directeur de recherche, INSERM
Source : Colloque Chimie et nouvelles thérapies, 13 novembre 2019, Fondation de la Maison de la chimie
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Mots-clés : maladie d’Alzheimer, molécule multifonctionnelle, acétylcholineestérase

La Maladie d’Alzheimer (MA) est une démence lente et progressive qui combine deux mécanismes physiopathologiques : la pathologie amyloïde et la tauopathie. La première résulte de l’agrégation extraneuronale de peptides Aβ, issus de la dégradation de la protéine APP, conduisant à la formation des plaques amyloïdes. La seconde provient de l’hyperphophorylation de la protéine tau qui s’agrège et s’accumule à l’intérieur des neurones (dégénérescence neurofibrillaire). La MA est aussi caractérisée par un déficit en acétylcholine, l’un des neurotransmetteur clé de la mémoire. La plupart des efforts thérapeutiques se sont focalisés sur l’une ou l’autre des deux pathologies avec l’espoir d’un retentissement indirect de l’effet d’une molécule sur l’un et l’autre des mécanismes.

Cependant, les médicaments actuellement disponibles n’ont pas d’effet avéré sur les mécanismes et aucun traitement préventif ni curatif de la MA n’est disponible pour l’heure. Idéalement, des composés multicibles qui modifieraient simultanément le métabolisme de l’APP et l’hyperphosphorylation de Tau présenteraient un double intérêt pour soigner la MA. Ces dernières années, plusieurs familles de molécules présentant certaines de ces propriétés ont été brevetées. L’un de ces composés, AZP2006, est prêt pour la phase clinique II. Les principaux résultats de ce composé sont présentés.

Vidéo de la conférence (durée 36:00)
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Auteur(s) : Patricia Malnyk, professeur Universté de Lille, Faculté de médecine
Source : Colloque Chimie et nouvelles thérapies, 13 novembre 2019, Fondation de la Maison de la chimie
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Mots-clés : maladies tropicales négligées, recherche et développement, partenariat

Les maladies tropicales négligées représentent un groupe de maladies infectieuses, affectant de manière prédominantes des populations pauvres vivant dans des zones reculées d’Afrique, d’Asie ou d’Amérique Latine. Certaines de ces pathologies sont mortelles en l’absence de traitement. Les options thérapeutiques existantes sont toutes insuffisantes combinant insuffisance d’efficacité, ou toxicité ou coût prohibitif ou formulations inadaptées.

Parmi l’ensemble de ces maladies, vingt sont « listées » par l’OMS comme prioritaires et font l’objet de programmes spécifiques de surveillance ayant pour but de contrôler la maladie et pour certaines, jusqu’à l’éradiquer.

DNDi est une organisation de recherche et développement à but non lucratif, ayant pour objectif de combler le déficit de R&D et développer de nouveaux pour traitements pour 6 de ces maladies. La présentation décrit les défis et résultats de DNDi après 15 ans d’existence et les perspectives et besoins futurs.

Vidéo de la conférence (durée 40:37)
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Auteur(s) : Nathalie Strub-Wourgaft, NTD (Neglected Tropical Disease, DNDi
Source : Colloque Chimie et nouvelles thérapies, 13 novembre 2019, Fondation de la Maison de la chimie
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Mots-clés : petites molécules, fer, cancer, métabolisme, épigénétique

Les cellules cancéreuses mésenchymateuses représentent une faible fraction des tumeurs solides à un temps donné. Cet état cellulaire est typiquement résistant aux agents antitumoraux conventionnels. Le produit naturel salinomycine possède une activité contre ce type de cellules dans des tissus d’origines différentes.

Il avait préalablement été proposé que la salinomycine puisse éradiquer les cellules cancéreuses persistantes en favorisant le transport transmembranaire de métaux alcalins tels que le sodium et le potassium. Afin de caractériser les mécanismes mis en jeu, une combinaison de synthèse organique, de microscopie haute résolution et de biologie moléculaire et cellulaire est utilisée et montre que les dérivés synthétiques de la salinomycine s’accumulent dans le compartiment lysosomal et y séquestrent le fer. La rétention de ce métal conduit à la production d’espèces réactives de l’oxygène induisant une altération de la membrane lysosomale et la mort cellulaire. Ces résultats ont par ailleurs permis de mettre en évidence la prévalence de l’homéostasie du fer dans les cellules cancéreuses mésenchymateuses ouvrant ainsi de nouvelles voies de ciblage thérapeutique. Ces travaux ont également permis de mettre en évidence le rôle central du fer dans la régulation de la plasticité cellulaire dans le contexte du cancer.

Vidéo de la conférence (durée 29:42)
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Auteur(s) : D'après la conférence de Raphaël Rodriguez, directeur de recherche au CNRS, Institut Curie
Source : Colloque Chimie et nouvelles thérapies, 13 novembre 2019, Fondation de la Maison de la chimie
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Mots-clés : ADN, édition de gène, TALEN, CRISPR, zinc finger nuclease, méganucléase, thérapie génique

L’ADN est présent dans tous les organismes vivants (humain, animal, plante, bactérie) et fut identifié et isolé en 1869, mais ce n’est qu’au XXe siècle que la structure de l'ADN est découverte ouvrant la voie à sa manipulation. Les années 1970 marquent le début du génie génétique avec la modification du génome des bactéries. Facteurs de coagulation, insuline et hormone de croissance sont ainsi aujourd’hui produits par ces techniques. L’année 1992 peut être considérée comme la date anniversaire de la technologie d’édition des gènes avec le premier brevet utilisant des ciseaux moléculaires pour modifier un génome.

Les outils se sont depuis diversifiés : méganucléase, puis protéine à doigts de zinc, enfin TALEN et CRISPR sont aujourd’hui capables de faire des coupures ciblées à presque n'importe quelle position du génome. Une fois la coupure faite, les mécanismes de réparation cellulaire entrent en jeu et réparent la cassure. Selon le type de réparation il est possible d’inactiver un gène, de corriger une mutation délétère, ou même de remplacer le gène ciblé par un autre.

L’édition de génomes est en train de révolutionner la biologie tant ses applications sont diverses et multiples. On l’utilise par exemple pour modifier les génomes d'organismes modèles ou pour améliorer des organismes destinés à des applications biotechnologiques, telles que les plantes ou le bétail. En médecine, déjà en clinique pour traiter certains cancers et maladies génétiques, elle deviendra très certainement une pratique clinique courante. Mais s'il est possible de modifier le génome humain pour traiter des maladies, il est aussi possible de modifier les caractéristiques du fœtus. L’édition du génome humain est un outil très puissant qui nécessite une réflexion approfondie sur ses conséquences.

Vidéo de la conférence (durée 25:23)
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Auteur(s) : D'après la conférence de Philippe Duchateau, directeur scientifique, CELLECTIS
Source : Colloque Chimie et nouvelles thérapies, 13 novembre 2019, Fondation de la Maison de la chimie
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Depuis toujours, les sociétés de chimie fine (C.D.M.O.) participent à la fourniture de matières premières mais aussi d’intermédiaires de synthèse voire de molécules actives pour les différentes études cliniques.

Aujourd’hui leur métier évolue assez fortement et ils contribuent de plus en plus à une meilleure connaissance des molécules chimiques ciblées et à l’étude de leurs propriétés et de leur comportement physico-chimique (forme solide, polymorphisme, stabilité thermique...). Cette évolution et l’accroissement de la sous-traitance des entreprises pharmaceutiques les a conduits à s’équiper dans les différentes techniques requises, que ce soit sur des outils de développement analytique ou sur des analyses de sécurité (D.S.C.) et à rechercher les expertises humaines nécessaires à ces différentes missions.

L’objet de cette présentation est de montrer quelques exemples d’utilisation de ces méthodologies dans les sociétés de chimie fine et de leur impact sur le développement de la future molécule active. Des cas précis d’amélioration sensible de productions d’actifs pharmaceutiques réalises dans le périmètre SEQENS seront ainsi présentés.

Vidéo de la conférence (durée 16:40)
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Auteur(s) : Gérard Guillamot, directeur scientifique SEQENS
Source : Colloque Chimie et nouvelles thérapies, 13 novembre 2019, Fondation de la Maison de la chimie
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Mots-clés : immunoconjugué cytotoxique, récepteur de l’IGF-1, inhibition de croissance tumorale, modèles précliniques

Le récepteur du facteur de croissance IGF-1 (IGF-1R) est fortement impliqué dans la tumorigénèse. Un nouvel immunoconjugué cytotoxique ciblant l’IGF-1R a été conçu pour délivrer sélectivement aux cellules tumorales surexprimant l'IGF-1R, un agent cytotoxique puissant. Le composé cytotoxique a été couplé, après réduction ménagée, sur les résidus cystéine de cet anticorps engagés dans les ponts disulfure inter-chaines. Les propriétés structurales et fonctionnelles de l’immunoconjugué W0101 purifié ont été évaluées à l’aide de différentes méthodes d’analyse, incluant la chromatographie, la spectrométrie de masse et la cytométrie de flux. L’activité antitumorale de l’immunoconjugué a ensuite été évaluée dans des modèles biologiques précliniques...

W0101 induit une régression tumorale dans plusieurs modèles et cette activité anti tumorale est corrélée avec le niveau d'expression de l’IGF-1R déterminé par immunohistochimie. W0101 offre donc une nouvelle option thérapeutique pour les patients dont les cellules tumorales sur expriment l’IGF-1R et fait actuellement l’objet d’un premier essai clinique chez l'homme.

Vidéo de la conférence (durée 22:23)
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Auteur(s) : Jean-François Haeuw, Institut de Recherche Pierre Fabre, Centre d’Immunologie, Saint Julien-en-Genevois
Source : Colloque Chimie et nouvelles thérapies, 13 novembre 2019, Fondation de la Maison de la chimie
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