Un certain nombre de personnalités ont déposé une pétition  pour demander le non-remboursement des médicaments homéopathiques. L’article rappelle l’histoire de l’homéopathie et son opposition à l’allopathie, avec les précurseurs S. Hahnemann et S. N. Korsakov. La définition des dilutions (notée CH), avec à chacune d’elle une division par 100, montre qu’après plusieurs dilutions le nombre de molécules de l’actif tend vers zéro. D’où la polémique de charlatanisme dont se défendent les homéopathes. Intervient alors pour les millions de patients qui se soignent de cette façon, l’effet placebo, auquel d’après des recherches sur le cerveau certaines populations de malades sont très sensibles.

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Cette conférence dans le domaine de la nanomédecine porte sur une nouvelle classe de nanoparticules hybrides organominérales. De type théranostiques, ces particules peuvent agir au niveau du diagnostique comme agent de contraste pour l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) et au niveau thérapeutique en délivrant localement de très fortes doses de tumeurs sous irradiation.

Après une dizaine d’années de recherches en laboratoires et développements précliniques, ces objets de moins de 5 nm, constituées d'un noyau de polysiloxane et entourées de chélates de gadolinium, sont maintenant synthétisés et sont la base des nanomédicaments en cours d’évaluation dans des études cliniques. Ces nanoparticules sont conçues pour être injectées par voie intraveineuse. Leurs efficacités reposent sur leur structuration nanométrique qui permet la combinaison de trois atouts cliniques essentiels : cibler, imager et traiter les tumeurs.

En infiltrant les nanoparticules au cœur des tumeurs, une nouvelle façon de traiter les patients est proposée en associant une radiothérapie plus précise guidée par l’IRM à une nano médecine radio sensibilisante.

L’objectif de ces médicaments est d’aider des millions de patients recevant une radiothérapie en améliorant son efficacité au cœur même des tumeurs, sans augmenter la dose reçue par les tissus sains environnants.

Les nanotechnologies possèdent de fortes potentialités pour l’administration ciblée de molécules actives ou d’agents de contraste. Dans la plupart des cas, ces systèmes sont constitués de polymères ou de lipides auto-assemblés biodégradables sachant que leurs produits de dégradation doivent être bien tolérés et facilement éliminés de l'organisme. Plus récemment, des particules inorganiques de faible diamètre se sont avérées intéressantes notamment en imagerie ce qui a provoqué une expansion importante de la recherche dans ce domaine que ce soit au niveau académique ou industriel. Pour un médicament nanoparticulaire, la réglementation est a priori celle de tous les autres médicaments. Il existe cependant un certain nombre de recommandations émises par l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) ou l’EMEA (European medicines agency) qui seront discutées au cours de l’exposé.

Ces recommandations s’appuient sur les connaissances acquises au cours des vingt dernières années concernant le devenir des médicaments nanoparticulaires après administration à l’homme ou l’animal. De nombreux paramètres ont été identifiés pour moduler ce devenir. Il s’agit essentiellement de la taille, de la forme, de la chimie et des propriétés de surface. La plupart de leurs applications concernent la délivrance de molécules actives dans le cancer ou l’inflammation, deux pathologies dans lesquelles les vaisseaux sont perméables aux particules de faible diamètre. Cependant, ce simple concept est insuffisant pour permettre une biodistribution optimale pour des nanomédicaments plus efficaces car la pénétration des particules et leur diffusion dans le tissu interstitiel sont aussi des phénomènes complexes pas tout à fait élucidés et qui dépendent fortement de la nature des particules administrées. Il a aussi été montré qu'une meilleure connaissance des propriétés des nanotechnologies et de leur biodistribution permettait de prédire les tests toxicologiques qui doivent être spécifiques aux formes nanoparticulaires.

La toxoplasmose, maladie causée par le parasite Toxoplasma gondii, peut infecter de nombreuses espèces animales dont l’Homme. Chez l’homme en bonne santé, cette infection qui touche 1/3 de la population mondiale semble asymptomatique et des kystes musculaires et cérébraux sont formés. Cette infection survient lors de la consommation d’aliments souillés : des légumes mal lavés ou de la viande mal cuite contenant elle-même des kystes. Lorsque l’infection survient pendant la gestation, des avortements spontanés sont observés ainsi que chez les enfants des malformations cérébrales, des rétinopathies et des handicaps moteurs, avec des implications sociales, médicales et financières lourdes…

Au niveau agro-alimentaire, les avortements spontanés dus à l’infection se traduisent par des pertes économiques importantes, liées à l’avortement d’animaux infectés pendant la gestation et également la production de viande contaminante pour les consommateurs. Cette maladie touche également les animaux de zoo avec des mortalités dramatiques pour des primates et de très nombreuses espèces.

À ce jour, chez l’homme aucun traitement fiable ni vaccin n’existe. Une approche vaccinale mimant l’infection parasitaire sans en avoir les inconvénients a été développée qui utilise des nanoparticules biosourcées, non toxiques, sans adjuvant. Elles sont composées d’amidon et de lipides et produites selon les règles de la chimie verte (pas de produits dangereux pour l’environnement, pas de solvants organiques…). Elles sont chargées avec un broyat du parasite et administrées par un spray nasal déclenchant ainsi la réponse immunitaire protectrice. Les nanoparticules servant de transporteurs ressortent des cellules et sont éliminées par le système digestif. Cette approche innovante est une première mondiale, qui a protégé à 100% des souris et des brebis, sans formation de kyste ni avortement. Elle est actuellement en essai chez des primates en partenariat avec les zoos de France avec des résultats qui prennent la même voie.

L’objectif de cette présentation est de mettre en lumière les points à considérer pour définir la qualité des nanomédicaments de la recherche jusqu’à la preuve de concept chez l’homme. Cet exercice s’appuie en premier lieu sur l’expérience acquise grâce aux nanmédicaments commercialisés ou en développement clnique, ainsi que sur les documents réglementaires disponibles les concernant.

Sont distinguées les applications liées à la solubilisation fondées sur le haut degré de dispersion des nanormédicaments et leur capacité à libérer le principe actif immédiatement après l’administration et celles fondées sur une libération retardée, contrôlée dans l’espace (accumulation tumorale, délivrance intracellulaire) et le temps (lorsque la cible pharmacologique est atteinte).

Est traitée à titre d’exemple une méthodologie permettant d’évaluer la fraction de molécule active nano-encapsulée après la fabrication et après la dilution dans le sang qui suit l’administration intraveineuse. La molécule anti-cancéreuse cabazitaxel nano-encapsulée dans des nanoparticules de PLA-PEG a été choisie pour cette étude.

Les biomédicaments sont produits par des cellules-usines génétiquement modifiées et confinées (bioproduction). Les biomédicaments n’ont pas vocation à remplacer les médicaments chimiques : la chimie peut même les améliorer, allonger leur demi-vie dans l’organisme, ou les renforcer par conjugaison avec des radioisotopes ou des cytotoxiques puissants.
 

Toutes ces modifications chimiques se réalisent sur les protéines purifiées, en post-bioproduction, et sont encore loin de pouvoir se faire par biologie de synthèse, en modifiant le patrimoine enzymatique de la cellule-usine. Pourtant plusieurs exemples sont donnés montrant que la biologie de synthèse commence pourtant à se développer pour les biomédicaments. De tels biomédicaments en sont actuellement au stade des essais cliniques, et constituent une première étape vers une biologie de synthèse qui soit encore plus ambitieuse.

De plus en plus de dispositifs médicaux sont implantés chez l'homme. 5% des patients accueillis à l'hôpital contractent une infection nosocomiale et 50% de ces infections sont liées à des dispositifs médicaux. 4000 décès par an en France sont dus à ces infections.

Dans l'optique de trouver des solutions efficaces, des revêtements antimicrobiens ont été développés ces dernières années pour recouvrir les surfaces d'implants, de cathéters, de sondes ou bien encore de pansements. Ainsi au laboratoire de l'Inserm « Biomatériaux et Bioingénierie », sont développés des revêtements à base de polymères naturels qui se greffent facilement sur tous types de surfaces. Les polymères utilisés ont des propriétés particulières et notamment se sont révélés être de puissants antimicrobiens. En utilisant un de ces polymères chargé positivement avec un autre polymère chargé négativement, il est possible de les déposer en « couche par couche » sur les surfaces. Les polymères peuvent ainsi s'assembler directement sur le dispositif médical. Lorsque les bactéries responsables des infections arrivent sur les surfaces, les polymères positifs se collent sur les membranes négatives des bactéries et les détruisent avec une grande efficacité.

Tous les types de bactéries peuvent être ainsi détruits au contact de ces polymères sans cependant que ceux-ci soient toxiques pour notre organisme. Des prochaines étapes sont prévues pour poursuivre les validations de ce nouveau revêtement antimicrobien.

La biologie de synthèse est à la fois l’ingénierie rationnelle de la biologie, et l’étude de la vie par la voie de la synthèse. C’est un domaine pluridisciplinaire, où biologistes, chimistes, physiciens, informaticiens, et statisticiens conjuguent leurs créativités pour concevoir rationnellement, construire à façon et tester des systèmes biologiques normalisés, reproductibles, doués de fonctions spécifiques.

Cette conférence et sa version écrite présentent la biologie de synthèse en tant que domaine récent, et l'illustrer par certains de ses succès et applications. La biologie de synthèse est ensuite rapprochée de la chimie de synthèse, d'une part en dressant les analogies de leurs développements historiques, d'autre part à travers les relations concrètes qu'entretiennent actuellement ces deux domaines dans la recherche et l'innovation. Les futurs développements espérés pour ce nouveau domaine sont présentés en conclusion.

La rétrosynthèse peut aussi être appliquée en biologie et notamment en ingénierie métabolique. Le problème consiste à trouver des réactions enzymatiques de façon à synthétiser des molécules cibles à partir de métabolites naturellement produits par les organismes châssis sur lesquels l’ingénierie est pratiquée. En biologie, il est aussi nécessaire de coder ces réactions et de rechercher les séquences enzymatiques capables de les catalyser. Pour ce faire, des méthodes d’apprentissage automatique issues de l’intelligence artificielle qui peuvent aussi être appliquées dans le cadre plus général de la rétrosynthèse organique sont utilisées.
 

Des méthodes d’énumération et de classement ainsi que leurs implémentations expérimentales pour la production de molécules bioactives dans des souches châssis tel qu'Escherichia coli sont présentées. Les méthodes de rétrosynthèse s’appliquent aussi à la construction de biosenseur où il est nécessaire de trouver les réactions enzymatiques capables de transformer une molécule à détecter en une autre pouvant agir sur l’expression des gènes. Des applications dans le cadre de la détection de polluants environnementaux, de la détection de biomarqueurs et de la construction de systèmes de détection multiplexes pouvant être utilisés comme outils de diagnostic sont expliquées.

La biologie de synthèse ambitionne de doter des organismes de nouvelles fonctions biologiques inédites en manipulant des briques d’ADN naturelles ou synthétiques. Son application à la santé s’est principalement centrée sur la synthèse de molécules thérapeutiques et sur des bio-senseurs de diagnostic. Néanmoins, avec l’avènement du séquençage haut débit du génome des patients, les promesses d’une médecine de plus en plus individualisée se font concrètes.

Ainsi, le traitement du cancer est en phase de subir une profonde révolution, via le développement d’immunothérapies anti-tumorales propre à chaque patient. L’utilisation du système immunitaire s’avère très prometteuse pour éradiquer tumeurs primaires et métastases. Pour répondre à la problématique d’une médecine totalement personnalisée contre le cancer, Inovactis développe une immunothérapie innovante capable de reprogrammer directement in vivo le système immunitaire du patient contre n’importe quelle cible exprimée par les cellules cancéreuses.