Les anticorps armés d’une drogue de chimiothérapie ou immunoconjugués cytotoxiques (antibody‐drug conjugates ou ADC en anglais) constituent une classe d’agents thérapeutiques prometteuse. Ils résultent de la conjugaison entre un anticorps et une drogue de chimiothérapie, deux classes d’agents thérapeutiques utilisées pour le traitement des cancers. Leur objectif est d’utiliser la spécificité de l’anticorps pour cibler la cellule tumorale et y délivrer sélectivement l’agent cytotoxique qui lui est couplé. Cinq immunoconjugués cytotoxiques sont disponibles sur le marché pour le traitement de différents cancers et un grand nombre d’autres sont en cours de développement clinique.

Leur efficacité et leur tolérabilité, et donc leur rapport bénéfique-risque, dépendent de multiples paramètres liés à la cible, à l’anticorps, à l’agent cytotoxique couplé, à la méthode de conjugaison et à l’agent de liaison utilisé entre l’anticorps et l’agent cytotoxique. Plusieurs des facteurs clés conditionnant la réussite d’un immunoconjugué cytotoxique sont illustrés dans cette présentation.

Les nouvelles cibles, découvertes en recherche fondamentale et transrationnelle, ont conduit à deux types de molécules de tailles différentes qui constituent l’essentiel de la recherche de nouveaux médicaments en cancérologie : les petites molécules (les renards) essentiellement inhibiteurs de tyrosine kinases (tki) et des grosses molécules (les mammouths) anticorps monoclonaux (moab).

À la différence des chimiothérapies cytotoxiques ciblant toutes les cellules en prolifération qu’elles soient malignes ou saines, ces molécules ciblent de façon plus précise des altérations propres à la cellule cancéreuse. Elles évitent les toxicités propres à la chimiothérapie, tout en possédant des toxicités plus spécifiques comme tout traitement efficace.

Sont présentés des exemples de ces extraordinaires outils développés depuis vingt ans qui permettent pour chaque métastase, chaque tumeur, chaque malade de définir le profil génomique exacte des anomalies des oncogènes (mutations, délétions, amplifications... C’est la base de la médecine de précision qui voudrait être personnalisée !

La Nature renferme une source incroyable de produits naturels possédant des propriétés biologiques diverses et intéressantes d’un point de vue thérapeutique. Si la Nature nous offre une très grande diversité de petites molécules bioactives, malheureusement, elle n’est pas très généreuse ! Elle ne produit ces composés qu’en très petites quantités et, si l’on veut guérir les malades sans détruire la Nature, il est important d’obtenir ces composés en grande quantité. Des exemples sont proposés pour mimer la Nature et accéder à de nouveaux antitumoraux, ainsi que la mise au point de méthodes pour diriger des anticancéreux vers les tumeurs afin d’en diminuer les effets secondaires.

Dans cet article, les auteurs, biologistes, nous aident à comprendre l’évolution du virus, sa réplication et sa multiplication ainsi que le rôle unique de la cytosine en tant que coordinateur du métabolisme cellulaire.

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Cet article permet de découvrir les caractéristiques du virus SARS-CoV-2 et les pistes que les chercheurs empruntent pour mettre au point un médicament.

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Dans cet article l’auteur analyse l’évolution de la recherche de médicaments des 30 dernières années et déplore l’abandon partiel en France de la synthèse de molécules chimiques à des fins thérapeutiques. Il plaide pour re-créer une nouvelle dynamique dans ce domaine.

Il précise quelles sont les différentes molécules existantes ou leurs associations, ainsi que leurs modes d’action dans les traitements connus sur d’autres pathologies, testées dans l’urgence dans le cadre de l’essai clinique européen « Discovery ».

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La quinine a été extraite des écorces du quinquina jaune le 26 juin 1820 par Pelletier et Caventou et le travail publié le 11 septembre de la même année dans les Annales de Chimie et de Physique.

Cette découverte très importante à l’époque est toujours d’actualité en 2020, où elle aura exactement deux siècles.

La quinine reste un médicament majeur pour le traitement du paludisme qui est toujours avec 219 millions de personnes malades et 435 000 décès en 2017, la parasitose la plus importante. De plus elle concerne majoritairement les enfants de moins de cinq ans.

• ACTE I : Le quinquina, remède du Nouveau Monde pour une maladie de l’Ancien : légendes et réalités d’une découverte
• ACTE II : Le quinquina, polémiques religieuses et querelles médicales
• ACTE III : Du quinquina à la quinine et à ses analogues ou du naturel au synthétique
• Quiz : Quinine et paludisme

Il y a maintenant plus de cinq siècles que Christophe Colomb et les conquistadors ont introduit le paludisme dans le Nouveau Monde, les Amériques. Mais le Pérou avait le remède, une substance issue de l’écorce de quinquina utilisée par les amérindiens comme tonique et pour lutter contre des fièvres. Les débuts de cette histoire ont fait l’objet de nombreux récits ou légendes contradictoires.

ACTE I : Le quinquina, remède du Nouveau Monde pour une maladie de l’Ancien : légendes et réalités d’une découverte

Lorsqu’en 1492 Christophe Colomb et les conquistadors arrivent en Amérique, ils apportent avec eux le paludisme.

Cette maladie aussi connue sous le nom de malaria et dont les symptômes sont des fièvres intermittentes, est due au Plasmodium, protozoaire parasite véhiculé par le moustique Anophèles. Maladie de l’ancien monde, Europe, Asie et Afrique, le paludisme était encore inconnu dans les Amériques. Il va s’y développer de façon fulgurante en particulier suite à la traite négrière. Mais le nouveau monde avait le remède. On ne sait pas avec certitude si les Indiens du Pérou connaissaient les vertus du quinquina et même si le nom local « kina kina » dont il dérive veut bien dire « écorce des écorces ». Ces populations étaient familiarisées avec leur flore locale et en connaissaient les ressources possibles. Différentes histoires rapportent l’origine de l’utilisation du quinquina pour traiter le paludisme.

L’une fait état d’un tremblement de terre près de Loxa au Pérou qui engloutit une forêt de quinquina dans un lac. Son eau s’est colorée peu à peu en rouge brun à cause de la macération des écorces. Un soldat espagnol altéré et grelottant de fièvre boit cette eau et miraculeusement sa soif disparaît et ses forces reviennent. La nouvelle se propage auprès des autres militaires atteints de fièvres intermittentes et les succès thérapeutiques se multiplient.

Une autre version, rapportée ultérieurement par Alexander von Humboldt, raconte que les Européens, guidés par l’amertume des décoctions d’écorces de quinquina, par analogie avec celle des écorces fébrifuges du saule en Europe, auraient suggéré de telles propriétés pour le quinquina. L’amertume de l’écorce de saule est due à la salicine, ancêtre de notre Aspirine.

Puis une autre histoire implique la comtesse de Chinchon. En 1628, le comte de Chinchon reçoit du roi d’Espagne Philippe IV le titre de vice-roi du Pérou. Peu après son arrivée à Lima, vers 1630, la comtesse contracte le paludisme. Son état désespère les médecins espagnols, mais une mystérieuse drogue est alors apportée à la cour par des indigènes. Juan de Vega médecin du vice-roi la prescrit aussitôt. Les fièvres disparaissent le troisième jour et la comtesse est sauvée. La nouvelle se répand par le réseau des jésuites : un arbre qu’on appelle « Arbol de Calenturas » (arbre des fièvres) pousse dans le pays de Loxa et son écorce réduite en poudre et absorbée dans un breuvage guérit des fièvres. Ainsi s’instaure la réputation flatteuse de cette poudre, dite « de la comtesse ». Mais cette belle histoire est probablement imaginaire, car le journal scrupuleusement tenu par le comte de Chinchon ne mentionne aucunement les accès fébriles, ni la guérison de son épouse.

Finalement selon plusieurs médecins espagnols de cette époque, ce sont des jésuites des missions situées près des mines d’or qui vers 1630 imaginèrent l’emploi du quinquina : ils avaient observé que des indiens travaillant dans ces mines buvaient une infusion d’écorce de « quarango » ou quinquina, lorsque fiévreux, ils tremblaient de froid. Ils se soignaient avec leur « indian tonic » ! Les jésuites auraient alors eu l’idée d’employer l’écorce de quinquina. Peu de temps après, un gentilhomme de l’une des plus riches familles de Madrid, Juan de Lugo, jésuite devenu cardinal à Rome, reçoit les rapports des missionnaires du Pérou et convainc le pape Innocent X de faire étudier le remède par les médecins. En 1639 à Rome très atteinte, l’utilisation du quinquina donne des résultats merveilleux. Les jésuites expédient de grandes quantités d’écorce en Espagne.

À l’occasion d’une expédition scientifique au Pérou entre 1735 et 1743 du géographe Charles Marie de La Condamine pour mesurer le méridien, le botaniste Joseph de Jussieu décrit la flore andine et le quinquina. Par la suite, en 1753, sur la base des observations de Jussieu publiées par La Condamine, Linné donnera le nom Cinchona à l’arbre producteur du quinquina en hommage à la comtesse de Chinchon, en omettant toutefois le premier « h ».

La question a été rendue complexe par la présence de diverses espèces de quinquina, environ une quarantaine, avec des effets thérapeutiques différents. Les plus actifs sont le quinquina jaune (Cinchona calisaya Wedd.) et le quinquina rouge (Cinchona pubescens Vahl) et le moins actif le quinquina gris qui porte pourtant paradoxalement le nom de Cinchona officinalis L.

Ce n’est que le début de l’histoire !

Cinchona calisaya - Franz Eugen Köhler, Köhler's Medizinal-Pflanzen - Wikimedia

Pour en savoir plus, continuez votre lecture

• ACTE II : Le quinquina, polémiques religieuses et querelles médicales
• ACTE III : Du quinquina à la quinine et à ses analogues ou du naturel au synthétique

Pour en savoir plus sur cet acte

- À la découverte de quelques plantes antipaludiques, Mission les Herbonautes (MNHN)

- Sur l’extraction industrielle de la quinine et de la cinchonine, Journal de pharmacie et de chimie

- Pierre Delaveau. Histoire et renouveau des plantes médicinales, Sciences d’aujourd’hui/ Albin Michel (1982) pp. 177-194.

- Diderot, Eidous, Toussaint. Dictionnaire universel de médecine, de chirurgie, de chymie, de botanique, &c. traduit de l’anglais de M. James (1748) Tome 5, p. 1016

- Eugène-Humbert Guitard. La légende du quinquina : José E. Muñoz, Los condes de Chinchon en la historia de la ciencia. In: Revue d'histoire de la pharmacie, 44ᵉ année (1956) n°148, pp. 287-288

- F. Guerra. The introduction of cinchona in the treatment of malaria., J. Trop. Med. Hyg. (1977) 80, pp. 135-140.

- Stanis Ferez. Louis XIV et le quinquina, Vesalius (2003) IX, 2, pp. 25-30

Le remède a été introduit en Europe dès le début du XVII^e siècle, mais il a fait l’objet de multiples discussions et controverses sur la façon de le préparer et de l’utiliser. C’est une éternelle histoire qui n’est pas sans rappeler l’actualité de 2020.

ACTE II : Le quinquina, polémiques religieuses et querelles médicales

Le cardinal de Lugo, alors général des jésuites, vante les mérites du quinquina auprès de son ami Mazarin, lui-même atteint des fièvres, ce qui va introduire le quinquina à la cour de France. Mais la réputation de ce traitement s’installe mal dans le corps médical parisien, car la Faculté de médecine reste un bastion d’obscurantisme, en particulier son doyen Guy Patin, qui est le type des médecins fustigés par Molière.

Le quinquina devint un sujet de querelle médicale à Paris, en liaison avec des querelles religieuses : les jésuites sont favorables au quinquina, mais les protestants et les détracteurs des jésuites opposés. Des polémiques et des pamphlets en résultent ce qui fera dire plus tard à Voltaire : « le quinquina seul remède spécifique contre les fièvres intermittentes et placé par la nature dans les montagnes du Pérou, mit la fièvre dans le reste du monde ».  Le quinquina est alors utilisé sous forme de vin ou de teinture et des marchands malhonnêtes falsifient la drogue avec des écorces appartenant à des espèces différentes, certaines parfaitement inactives ce qui alimente la controverse.

En réalité, le quinquina fit une double entrée en France : l’une méridionale et directe par les jésuites en liaison avec Madrid et Rome et l’autre septentrionale et mercantile par Londres. Vers 1656 entre en scène Robert Talbor dit « Talbot », qui en 1672 écrit un ouvrage qui conteste la poudre de quinquina si elle est utilisée par les jésuites, mais la recommande si elle est utilisée par des mains expertes comme les siennes. Apothicaire à Cambridge et charlatan dans l’Essex, Talbot s’installe bientôt à Londres en qualité de « pyrétiatre » ou guérisseur de fièvres, en s’attribuant les mérites des pères jésuites. En fait, il avait fait une préparation de vin de quinquina qu’il gardait secrète en masquant le principe actif sous des produits additifs (citron, fenouil, persil…).

Nommé chevalier et médecin ordinaire de Charles II, il vient soigner Mademoiselle, Marie-Louise d’Orléans. La région de Versailles était particulièrement atteinte avec des terrains favorables aux moustiques. Louis XIV était très conscient des sévices causés par cette maladie, il savait qu’Alexandre le Grand en était mort à trente-trois ans. Talbot guérit le fils de Louis XIV, le Grand Dauphin, en 1679 par l’administration de fortes doses d’écorce de quinquina et au renouvellement régulier des prises. Le roi achète son secret et fait venir de fortes quantités d’écorce et de vin de quinquina de Lisbonne et de Cadix pout traiter cette maladie causée par les miasmes des marécages. Il écoute son médecin personnel, Fagon, qui est également réceptif aux idées nouvelles. Louis XIV aurait lui-même pris les fièvres au cours des travaux de comblement des marais entourant Versailles et Fagon donne à son royal malade le « remède à l’anglais », dont tout laisse penser qu’il est à base de quinquina (Journal de santé du roi). Le roi récompense Talbot en lui versant une importante pension annuelle (2000 livres) à charge pour lui de donner le remède au public. Talbot revient d’Espagne pour soigner et sauver le Dauphin.

Tout ceci accroît l’antipathie de la Faculté et des apothicaires, d’autant que le vin de quinquina devient à la mode, comme le café et le chocolat. En 1693, à la cour de Louis XIV, nait un conflit entre Antoine d’Aquin, médecin personnel du roi qui est disgracié et son remplaçant Guy Crescent Fagon. Ce conflit s’est cristallisé autour du vin à utiliser dans les préparations destinées à soulager le roi de ses fièvres. D’Aquin milite pour les vins de Champagne et Fagon pour ceux de Bourgogne. Fagon assure que son choix est purement médical, car il convient lui-même que le Champagne est « ,beaucoup plus agréable » que le Bourgogne qu’il prescrit mêlé de quinquina. Il en résulte une controverse entre vins de Bourgogne et vins de Champagne qui devient une question nationale.

Au sujet de Fagon qui accueillit avec intérêt l’utilisation nouvelle du quinquina, qui favorisa son extension et en vanta les mérites dans un mémoire sur les « Qualités du Quinquina » publié en en 1703, Saint-Simon écrit : « Un des beaux et bons esprits de l’Europe, curieux de tout ce qui avait trait à son métier, grand botaniste, bon chimiste, habile connaisseur en chirurgie, excellent médecin et grand praticien » et La Bruyère dit « Ô Fagon, Esculape, faites régner le quinquina et l’émétique, conduisez à la perfection la science des simples », et enfin Fontenelle, observant les brillantes qualités d’enseignant de Fagon remarque : « Il repeupla le Jardin d’étudiants comme il l’avait repeuplé de végétaux ».

Et c’est alors que les chimistes s’intéressent à cette histoire.

Pour en savoir plus

• Acte suivant : ACTE III : Du quinquina à la quinine et à ses analogues ou du naturel au synthétique
• Acte précédent : ACTE I : Le quinquina, remède du Nouveau Monde pour une maladie de l’Ancien : légendes et réalités d’une découverte

Pour en savoir plus sur cet acte II

-  Talbot, vulgarisateur du quinquina en France : M. Bouvet in Bulletin des sciences Pharmacologiques, mars 1934. In: Revue d'histoire de la pharmacie, 22ᵉ année (1934) n°86, pp. 307-308.

- André Bertrand. Fièvres intermittentes et quinquina à la cour de Louis XIV, in Académie des Sciences et Lettres de Montpellier (1999) Bull. n°30, pp. 101-116
 

Illustration : Écorce de quinquina (Cinchona officinalis) par H. Zell — Travail personnel, CC BY-SA 3.0

À la suite des travaux de la lauréate du Prix Nobel Youyou Tu, le Laboratoire de Chimie de Coordination (LLC) du CNRS à Toulouse travaille à la synthèse de nouvelles molécules pour soigner le paludisme.

Présentation pédagogique accessible à tous du travail d’une équipe composée de chimistes, biologistes, pharmacologues et cliniciens pour synthétiser des molécules - candidates- médicaments à visée antipaludique et notamment pour comprendre les mécanismes de résistance développé par le plasmodium, le parasite responsable du paludisme.