Les défauts des voies de réparation de l’ADN sont une caractéristique des cellules cancéreuses qui participe au développement tumoral en favorisant l’instabilité génomique. Depuis plus de 50 ans, cette caractéristique est exploitée pour le traitement du cancer, avec l’utilisation de chimiothérapies cytotoxiques conventionnelles. Plus récemment, la découverte d’une interaction de létalité synthétique entre les inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymérase (PARPi, poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors) et les défauts des gènes suppresseurs de tumeur BRCA1 et BRCA2 (breast cancer type 1/2 susceptibility genes) a permis le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblées pour les patients atteints de cancers déficients en BRCA1/2, notamment cancers du sein, de l’ovaire, de la prostate ou du pancréas.

Le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de PARP s’étend cependant au-delà des défauts de la voie de la recombinaison homologue : des travaux récents montrent par ailleurs que les inhibiteurs de PARP possèdent, dans certains contextes génétiques, des propriétés immunomodulatrices qui pourraient être exploitées en combinaison avec l’immunothérapie.

Au-delà des inhibiteurs de PARP, de nombreux médicaments ciblant d’autres acteurs-clé de la réparation de l’ADN sont en cours de développement. Enfin, certains défauts de réparation de l’ADN, tel ERCC1, pourraient bénéficier d’approches thérapeutiques ciblées basées sur l’exploitation de l’interdépendance entre la réparation de l’ADN et d’autres caractéristiques de la cellule tumorale, notamment les altérations du métabolisme cellulaire.

Les volumes croissants de données biomédicales et chimiques disponibles sur internet ainsi que l'augmentation rapide du nombre de services web spécialisés sur les cibles thérapeutiques et les petites molécules chimiques assistent la recherche de sondes pharmacologiques et devraient faciliter la découverte de nouveaux médicaments.

Aujourd’hui, dans le monde, on peut accéder à plusieurs milliers de logiciels gratuits et à des bases de données pour appréhender la problématique « médicaments ». Certaines bases de données contiennent des informations sur les propriétés structurales et physicochimiques des molécules, d’autres bases collectent des milliers de petites molécules isolées de produits naturels de certaines régions du globe, d’autres encore des millions de molécules de synthèse annotées pour un effet biologique... En parallèle, on trouve aussi sur internet des chimiothèques comprenant plusieurs milliards de molécules virtuelles pas encore synthétisées. Plusieurs centaines de services web dédiés vont permettre de manipuler ces différents « objets ».

Cet article fait un bilan général sur ces outils et bases de données et présente plusieurs services développés dans différents pays ainsi que des outils proposés par des équipes françaises. Il présente les nombreux défis scientifiques et technologiques de ce secteur d’activité en constante évolution et ses perspectives dans les domaines de la recherche et de l’enseignement.

La Maladie d’Alzheimer (MA) est une démence lente et progressive qui combine deux mécanismes physiopathologiques : la pathologie amyloïde et la tauopathie. La première résulte de l’agrégation extraneuronale de peptides Aβ, issus de la dégradation de la protéine APP, conduisant à la formation des plaques amyloïdes. La seconde provient de l’hyperphophorylation de la protéine tau qui s’agrège et s’accumule à l’intérieur des neurones (dégénérescence neurofibrillaire). La MA est aussi caractérisée par un déficit en acétylcholine, l’un des neurotransmetteur clé de la mémoire. La plupart des efforts thérapeutiques se sont focalisés sur l’une ou l’autre des deux pathologies avec l’espoir d’un retentissement indirect de l’effet d’une molécule sur l’un et l’autre des mécanismes.

Cependant, les médicaments actuellement disponibles n’ont pas d’effet avéré sur les mécanismes et aucun traitement préventif ni curatif de la MA n’est disponible pour l’heure. Idéalement, des composés multicibles qui modifieraient simultanément le métabolisme de l’APP et l’hyperphosphorylation de Tau présenteraient un double intérêt pour soigner la MA. Ces dernières années, plusieurs familles de molécules présentant certaines de ces propriétés ont été brevetées. L’un de ces composés, AZP2006, est prêt pour la phase clinique II. Les principaux résultats de ce composé sont présentés.

Comme toute cellule, nos symbiotes microbiens sont reconnus par le système immunitaire comme une partie du ‘soi’ et l’homéostasie de cette relation est essentielle au maintien de la santé et du bien-être. Avec une riche diversité d’espèces et en moyenne 25 fois plus de gènes que le génome humain, le microbiote - longtemps appelé flore intestinale- apporte des fonctions majeures contribuant à la nutrition, la physiologie et les défenses naturelles de l’hôte, et sa protection contre la prolifération de microbes environnementaux.

Une altération du microbiote intestinal - on parle de dysbiose - a été observée dans de nombreux contextes de maladies chroniques. On sait aujourd’hui que la dysbiose correspond à une altération de la symbiose et cela a de nombreuses conséquences qui peuvent être autant d’opportunités d’innovations pour améliorer le contexte général de santé publique, la personnalisation et la prévention. Il y a même urgence à considérer l’humain comme un être microbien, un holobionte, dans la nutrition et la médecine de demain. Des nutriments spécifiques et des microorganismes vivants seront ainsi des bioactifs de choix pour la prévention de la dysbiose ou de l’aggravation de maladies chroniques, pour la restauration de la symbiose et comme adjuvants thérapeutiques.

Les maladies tropicales négligées représentent un groupe de maladies infectieuses, affectant de manière prédominantes des populations pauvres vivant dans des zones reculées d’Afrique, d’Asie ou d’Amérique Latine. Certaines de ces pathologies sont mortelles en l’absence de traitement. Les options thérapeutiques existantes sont toutes insuffisantes combinant insuffisance d’efficacité, ou toxicité ou coût prohibitif ou formulations inadaptées.

Parmi l’ensemble de ces maladies, vingt sont « listées » par l’OMS comme prioritaires et font l’objet de programmes spécifiques de surveillance ayant pour but de contrôler la maladie et pour certaines, jusqu’à l’éradiquer.

DNDi est une organisation de recherche et développement à but non lucratif, ayant pour objectif de combler le déficit de R&D et développer de nouveaux pour traitements pour 6 de ces maladies. La présentation décrit les défis et résultats de DNDi après 15 ans d’existence et les perspectives et besoins futurs.

Les cellules cancéreuses mésenchymateuses représentent une faible fraction des tumeurs solides à un temps donné. Cet état cellulaire est typiquement résistant aux agents antitumoraux conventionnels. Le produit naturel salinomycine possède une activité contre ce type de cellules dans des tissus d’origines différentes.

Il avait préalablement été proposé que la salinomycine puisse éradiquer les cellules cancéreuses persistantes en favorisant le transport transmembranaire de métaux alcalins tels que le sodium et le potassium. Afin de caractériser les mécanismes mis en jeu, une combinaison de synthèse organique, de microscopie haute résolution et de biologie moléculaire et cellulaire est utilisée et montre que les dérivés synthétiques de la salinomycine s’accumulent dans le compartiment lysosomal et y séquestrent le fer. La rétention de ce métal conduit à la production d’espèces réactives de l’oxygène induisant une altération de la membrane lysosomale et la mort cellulaire. Ces résultats ont par ailleurs permis de mettre en évidence la prévalence de l’homéostasie du fer dans les cellules cancéreuses mésenchymateuses ouvrant ainsi de nouvelles voies de ciblage thérapeutique. Ces travaux ont également permis de mettre en évidence le rôle central du fer dans la régulation de la plasticité cellulaire dans le contexte du cancer.

L’ADN est présent dans tous les organismes vivants (humain, animal, plante, bactérie) et fut identifié et isolé en 1869, mais ce n’est qu’au XXe siècle que la structure de l'ADN est découverte ouvrant la voie à sa manipulation. Les années 1970 marquent le début du génie génétique avec la modification du génome des bactéries. Facteurs de coagulation, insuline et hormone de croissance sont ainsi aujourd’hui produits par ces techniques. L’année 1992 peut être considérée comme la date anniversaire de la technologie d’édition des gènes avec le premier brevet utilisant des ciseaux moléculaires pour modifier un génome.

Les outils se sont depuis diversifiés : méganucléase, puis protéine à doigts de zinc, enfin TALEN et CRISPR sont aujourd’hui capables de faire des coupures ciblées à presque n'importe quelle position du génome. Une fois la coupure faite, les mécanismes de réparation cellulaire entrent en jeu et réparent la cassure. Selon le type de réparation il est possible d’inactiver un gène, de corriger une mutation délétère, ou même de remplacer le gène ciblé par un autre.

L’édition de génomes est en train de révolutionner la biologie tant ses applications sont diverses et multiples. On l’utilise par exemple pour modifier les génomes d'organismes modèles ou pour améliorer des organismes destinés à des applications biotechnologiques, telles que les plantes ou le bétail. En médecine, déjà en clinique pour traiter certains cancers et maladies génétiques, elle deviendra très certainement une pratique clinique courante. Mais s'il est possible de modifier le génome humain pour traiter des maladies, il est aussi possible de modifier les caractéristiques du fœtus. L’édition du génome humain est un outil très puissant qui nécessite une réflexion approfondie sur ses conséquences.

Depuis toujours, les sociétés de chimie fine (C.D.M.O.) participent à la fourniture de matières premières mais aussi d’intermédiaires de synthèse voire de molécules actives pour les différentes études cliniques.

Aujourd’hui leur métier évolue assez fortement et ils contribuent de plus en plus à une meilleure connaissance des molécules chimiques ciblées et à l’étude de leurs propriétés et de leur comportement physico-chimique (forme solide, polymorphisme, stabilité thermique...). Cette évolution et l’accroissement de la sous-traitance des entreprises pharmaceutiques les a conduits à s’équiper dans les différentes techniques requises, que ce soit sur des outils de développement analytique ou sur des analyses de sécurité (D.S.C.) et à rechercher les expertises humaines nécessaires à ces différentes missions.

L’objet de cette présentation est de montrer quelques exemples d’utilisation de ces méthodologies dans les sociétés de chimie fine et de leur impact sur le développement de la future molécule active. Des cas précis d’amélioration sensible de productions d’actifs pharmaceutiques réalises dans le périmètre SEQENS seront ainsi présentés.

La valeur médicale, économique et sociétale du diagnostic est fondamentale. 60 à 70% des décisions médicales s’appuient sur les résultats d’au moins un test de diagnostic. L’importance du diagnostic se révèle dans tous les domaines de la médecine avec des résultats dont la valeur et l’impact médical sont croissants notamment grâce à un délai de plus en plus court. Ces progrès permettent de rendre la médecine précise et personnalisée.

Les performances grandissantes des outils diagnostiques s’expliquent par des ruptures technologiques majeures pour lesquelles la chimie représente naturellement une source d’innovation essentielle. Parmi tous les domaines médicaux concernés, la prise en charge des maladies infectieuses, première cause de décès dans le monde, a considérablement profité de ces avancées. Ceci s’observe pour le diagnostic le plus précoce possible, notamment basé sur l’identification de l’agent pathogène et de son profil de résistance aux antibiotiques, pour le pronostic d’aggravation générale du patient et la survenue de défaillances d’organes, ou encore le suivi de la réponse au traitement.

Le sepsis est un syndrome grave dû à une infection. Il se caractérise par des défaillances d’organes qui engagent le pronostic vital du patient. Cette situation clinique très méconnue du grand public a une incidence majeure dans le monde avec plus de 30 millions de cas. On estime à 6 millions le nombre de décès par an des suites d’un sepsis soit une mortalité supérieure au cancer du sein, de la prostate et du poumon réunis.

Des cas cliniques concrets permettront de présenter les progrès diagnostiques récents tels que la biologie moléculaire, le séquençage et la protéomique qui ont permis d’améliorer considérablement la prise en charge de ces patients. L’exposé est complété par une projection dans le futur pour illustrer l’impact pressenti sur la lutte contre la résistance aux antibiotiques et la relance de l’innovation thérapeutique dans ce domaine.

Le récepteur du facteur de croissance IGF-1 (IGF-1R) est fortement impliqué dans la tumorigénèse. Un nouvel immunoconjugué cytotoxique ciblant l’IGF-1R a été conçu pour délivrer sélectivement aux cellules tumorales surexprimant l'IGF-1R, un agent cytotoxique puissant. Le composé cytotoxique a été couplé, après réduction ménagée, sur les résidus cystéine de cet anticorps engagés dans les ponts disulfure inter-chaines. Les propriétés structurales et fonctionnelles de l’immunoconjugué W0101 purifié ont été évaluées à l’aide de différentes méthodes d’analyse, incluant la chromatographie, la spectrométrie de masse et la cytométrie de flux. L’activité antitumorale de l’immunoconjugué a ensuite été évaluée dans des modèles biologiques précliniques...

W0101 induit une régression tumorale dans plusieurs modèles et cette activité anti tumorale est corrélée avec le niveau d'expression de l’IGF-1R déterminé par immunohistochimie. W0101 offre donc une nouvelle option thérapeutique pour les patients dont les cellules tumorales sur expriment l’IGF-1R et fait actuellement l’objet d’un premier essai clinique chez l'homme.